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          鄧紅雨課題組揭示液-液相分離介導皰疹病毒組裝區間的形成

          發布時間:2022年10月20日

            液-液相分離 (LLPS) 作為無膜細胞器形成的有效機制,在人類健康和疾病中發揮重要作用。作為細胞內寄生體,病毒為了促進自身的繁殖和傳播,在其侵染細胞中也會建立特殊的有膜或者無膜類結構以提高自身的復制效率。病毒組裝是病毒生命周期中必不可少但機制復雜的過程,尤其是對于具有較大基因組、編碼眾多結構蛋白的病毒,如皰疹病毒。

            皰疹病毒是一類古老的DNA病毒,能夠在人類和動物體內建立持續性感染。一個成熟的皰疹病毒顆粒從內到外依次分為:雙鏈DNA基因組、衣殼、間質層和囊膜。在廣闊的細胞質空間中,幾十種結構蛋白有序有效組裝成成熟的病毒粒子是一項艱巨的任務,其機理仍知之甚少。

            中國科學院生物物理研究所鄧紅雨團隊一直圍繞皰疹病毒組裝的分子機理開展系統研究,前期鑒定了多種在病毒形態發生中發揮關鍵作用的間質蛋白等病毒蛋白。其最新研究發現,γ皰疹病毒在感染細胞內通過液-液相分離機制形成特殊的區域即"病毒組裝區間",具有相分離性質的病毒間質蛋白ORF52對病毒組裝區間的形成至關重要。該研究首次揭示了相分離在γ皰疹病毒組裝過程中的重要作用,相關成果以"Liquid-liquid Phase Separation Mediates the Formation of Herpesvirus Assembly Compartments"為題,2022年10月17日在線發表在《Journal of Cell Biology》上。

            為了實時追蹤病毒形態發生過程,研究人員首先構建了MHV-68重組病毒,表達融合了熒光蛋白的間質蛋白作為標記?;罴毎上窈凸怆婈P聯實驗顯示,在感染晚期,病毒組裝區間在細胞質中開始形成,招募間質蛋白和含有病毒糖蛋白的囊膜,以提高病毒組裝的效率;隨著時間的推移,病毒組裝區間逐漸增多。熒光漂白恢復和化學試劑處理等一系列實驗表明,病毒組裝區間是動態的、具有液相性質的特殊結構。

            通過篩選病毒編碼的多種間質蛋白,研究人員發現只有ORF52具有液液相分離能力,ORF52缺失導致感染細胞中病毒組裝區間完全消失,說明ORF52對病毒組裝區間形成至關重要。此外,研究發現雖然DNA和RNA都能驅動ORF52相分離,在病毒復制后期中,RNA比DNA更有可能參與病毒組裝區間的形成。

            研究人員進一步在病毒基因組上構建ORF52蛋白表達截短體或對ORF52蛋白C端無序區中保守的堿性氨基酸簇進行突變,并對突變病毒株感染的細胞進行超微結構和功能分析,結果表明,ORF52液-液相分離的性質對病毒組裝區間的形成及病毒顆粒的成熟具有重要作用。

            綜上,該研究首次發現γ皰疹病毒在感染后期,通過液-液相分離機制形成病毒組裝區間,病毒間質蛋白ORF52在其中發揮至關重要的功能。這些發現拓展了相分離在細胞生物學中的研究范圍,也為皰疹病毒形態發生的機制研究提供了新的方向。

          模式圖. ORF52通過液-液相分離機制介導病毒組裝區間的形成,促進皰疹病毒組裝

            中國科學院生物物理研究所特別研究助理(博士后)周勝為論文第一作者,鄧紅雨研究員為論文通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金委、科技部、中科院的經費支持。

            文章鏈接:https://doi.org/10.1083/jcb.202201088

           

          (供稿:鄧紅雨研究組)

           

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